项梁世代为楚国贵族，项梁之父项燕是名将，在秦灭楚的战争中被杀，其祖先项氏多人也是楚国将领。早期项梁因杀人，与侄子项羽（西楚霸王）避仇至吴中。项梁在吴中威信颇高，贤士大夫皆出其下，当地的大事全由他出面主办。项梁利用这种条件暗中招兵买马，训练子弟。
会稽起义
公元前209年（秦二世元年）秋，陈胜、吴广在大泽乡起义。同年九月，会稽郡守殷通对项梁说：“大江以西全都造反了，这也是上天要灭亡秦朝的时候啊。我听说，做事情占先一步就能控制别人，落后一步就要被人控制。我打算起兵反秦，让您和桓楚统领军队。”当时桓楚正逃亡在草泽之中。项梁说：“桓楚正在外逃亡，别人都不知道他的去处，只有项羽知道。”于是项梁出去嘱咐项羽持剑在外面等候，然后又进来跟郡守殷通一起坐下，说：“请让我把项羽叫进来，让他奉命去召桓楚。”郡守说：“好吧！”项梁就把项羽叫进来了。呆了不大一会儿，项梁给项羽使了个眼色，说：“可以行动了！”于是项羽拔出剑来斩下了郡守的头。项梁手里提着郡守的头，身上挂了郡守的官印。郡守的部下大为惊慌，一片混乱，项羽一连杀了有一百来人。整个郡府上下都吓得趴倒在地，没有一个人敢起来。项梁召集原先所熟悉的豪强官吏，向他们说明起事反秦的道理，于是就发动吴中之兵起事了。项梁派人去接收吴中郡下属各县，共得精兵八千人。又部署郡中豪杰，派他们分别做校尉、侯、司马。其中有一个人没有被任用，自己来找项梁诉说，项梁说：“前些日子某家办丧事，我让你去做一件事，你没有办成，所以不能任用你。”众人听了都很敬服。于是项梁做了会稽郡守，项羽为副将，去巡行占领下属各县。
广陵人召平为陈胜攻夺广陵，但没能攻陷。这时他闻悉陈胜兵败逃亡，章邯的军队就要来到，便渡过长江，假传陈胜的命令，授给项梁楚上柱国的官职，说：“长江以东已经平定，应火速率军向西攻打秦军！”项梁于是就领八千人渡过长江往西进发。听到陈婴已经攻克了东阳的消息，项梁即派出使者，想要与陈婴联合起来共同西进。
陈婴对他的军官们说：“项姓世世代代为将门，在楚国享有盛名，如今想要办大事，将帅就非这种人不可。我们依靠名家望族，灭亡秦朝便是必定的了！”他的部下听从了他的话，即让部队归项梁统帅。
